导语

截止2016年底，全球有超过3530万人携带艾滋病毒，其中210万人是10到19岁的青少年，死于艾滋病毒的人数目约为3600万。迄今为止，全世界只报道了仅有的一名“柏林病人”Timothy Ray Brown被认为完全治愈了HIV。这些触目惊心的数字背后，是对死亡的挣扎和求生的渴望。时至今日，艾滋病依旧是世界上最棘手的病症，为什么艾滋病如此难治呢？

Timothy Ray Brown

一、艾滋病病毒（HIV）变异快、潜伏期长

HIV病毒的主要结构（示意图）

人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV），顾名思义它会造成人类免疫系统的缺陷。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属反转录病毒的一种。至今无有效疗法的致命性传染病。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统的失去抵抗力，而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，发展到最后，导致艾滋病（获得性免疫缺陷综合症）。

1、艾滋病毒并非一成不变，在传播和繁殖的过程中它常常发生一些结构和功能的变化（RNA病毒变异快），这时即使使用原先可能很有效的药，此时也不管用了，导致病毒可以继续在体内大量繁殖。针对于此有了鸡尾酒疗法，可是鸡尾酒也有局限性，主要表现在：对早期艾滋病病人相当有效，但对中晚期患者的帮助不大，因为这些病人的免疫系统已被艾滋病毒不可逆性地破坏了；花费高、服用方法复杂，有严重的副作用……

2、藏身深：长期以来，医学界在临床治疗时发现，所有接受强化治疗的艾滋病病毒携带者在停止治疗后身体中很快又重新出现艾滋病病毒，并由此推断在感染者的机体中不但存在艾滋病病毒的藏身之所，而且机体的免疫系统难以对其进行有效控制。

二、艾滋病疫苗难以成功

疫苗是人类对抗病毒性疾病最有效的措施，已反复被基础研究与临床研究所证实。但为何在HIV感染的预防研究中陷于困境呢？

有专家将其归因于HIV病毒变异过于复杂。事实上，病毒生存的种种特征，易于变异是病毒的通性，但不管如何变异不能失却其自身的基本结构与特征，因此病毒变异不是疫苗研制不能成功的恰当理由。乙肝病毒善于变异，但疫苗却卓有成效；流感病毒更善于变异，年年都有相应疫苗问世。为什么HIV病毒疫苗的研究人类屡战屡败呢。

造成一种病毒疫苗研制的困境大致可分为技术或理论两大方面的因素；按今日病毒学与分子生物学的技术水平，不存在疫苗研制技术上的问题，而理论机制就显得尤为重要。

从HIV病毒感染机制与艾滋病的发展规律分析，艾滋病疫苗研究失败的主因既源于我们以往对病毒与免疫系统之间关系的认识有误、同时又无视HIV病毒的流行与致病规律。

HIV是以人类为宿主和长期宿主的病毒，可在人群中流行。病毒入侵的是人体循环系统（血液与体液）中的白细胞，HIV感染入侵可以激发人体的免疫反应。因为有特异免疫应答的发生与建立，病毒被大量清除，因此HIV感染急性期过后，病毒血症基本消失。

在临床上，诊断是否感染HIV病毒主要依据的是抗HIV免疫应答标志呈阳性，而并不是一定能在外周血中发现HIV病毒。HIV病毒虽然在循环中消失，却可以在部分白细胞中残存，这些残留的病毒是日后发生艾滋病的潜在因素。

这项事实说明，免疫应答可以清除游离病毒，使病毒局限化，却不能清除细胞内残留的病毒；也表明了正常的免疫反应是不能彻底清除HIV病毒的，那么用疫苗激发的免疫反应就无法阻止残存在细胞内的病毒随白细胞入侵，从而预防HIV感染。

此外， HIV病毒传播不仅可通过体液，也可以通过体液内带有残留病毒的细胞传播。疫苗激发的特异免疫可以中和通过体液入侵的游离病毒，但并不能清除携带病毒的白细胞。同时，像HIV这样的逆转录病毒又有不通过体液介导的细胞间跨膜感染的性能。

三、艾滋病研究重大进展

虽然艾滋病毒顽劣，但科学家们依然战斗在阻击艾滋病的最前沿。在艾滋病研究领域有哪些突破性的研究进展呢？小编对此进行了盘点：

1. Science：HIV重大突破!史上最详细HIV包膜三维结构出炉

这项研究首次解析出HIV Env三聚体处于自然状态下的高分辨率结构图，其中HIV利用Env三聚体侵入宿主细胞。图片来自The Scripps Research Institute。

论文通信作者、斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)副教授Andrew Ward说，“人免疫系统能够产生免疫反应，但是这些反应不能有效地攻击这种病毒。”

理想地，抗体能够靶向作用于HIV的Env三聚体艾滋病急性期，即三个松散连接的蛋白，从HIV病毒包膜伸向外面，能够让该病毒与宿主细胞融合，从而感染它们。这种“融合复合体(fusion machinery)”也一种非常重要的靶标，这是因为它的结构是高度保守的，这就意味着同样的脆弱位点存在很多种HIV毒株中，作用于这些位点的抗体很可能是广谱中和抗体。不幸的是，一种被称作多聚糖(glycan)的糖分子保护物阻止很多抗体达到这个区域。

为了开发一种抵抗HIV的疫苗，科学家们需要详细地绘制这些多聚糖的结构图以便揭示出这种保护物中存在的小漏洞，这样抗体就可能穿过这些小漏洞，从而中和这种HIV。

然而，这种HIV Env三聚体极其不稳定，这是使得科学家们很难捕捉到好的结构图片。部分上由于这种限制，TSRI和其他机构之前的研究只能获得截断的Env三聚体或通过突变而变得稳定的Env三聚体高分辨率结构图。在此之前，也没有人能够观察到处于自然状态下的这种三聚体和它的多聚糖防御结构。

在一项新的研究中，TSRI的研究人员解析出负责识别和感染宿主细胞的HIV蛋白的高分辨率结构图片。相关研究结果发表在2016年3月4日那期Science期刊上，论文标题为“Cryo-EM structure of a native, fully glycosylated, cleaved HIV-1 envelope trimer”。

这项研究是首次解析出这种被称作包膜糖蛋白三聚体(envelope glycoprotein trimer，以下称Env三聚体)的HIV蛋白处于自然状态下的结构图。这些也包括详细地绘制这种蛋白底部的脆弱位点图，以及能够中和HIV的抗体结合位点图。

2. eLife：揭示HIV两种产生耐药性的基因突变方式

自从HIV/AIDS从1981年首次出现以来，这种疾病的治疗方法发生很大的变化。当抗逆转录病毒药物当初首次被使用时，几乎每个病人在药物使用的第一年内就产生耐药性。然而，如今，耐药性非常罕见，而且HIV病人通常能够维持健康生命。

在分析6717项病人记录后，来自美国斯坦福大学的Alison Feder和同事们发现在病人体内，HIV以两种不同的方式获得耐药性，这可能代表着病人所服用药物的有效性。这种病毒首先通过让它自身的基因多样性最大化来克服药物的作用。但是，随着时间的推移，这种病毒牺牲基因多样性以便对先进的更加广泛有效的治疗药物产生耐药性。

通过将历史上的HIV记录和斯坦福大学HIV耐药性数据库结合在一起，研究人员发现两种特异性的突变方式能够被用作评价治疗可行性的指示标志。

在某些情形下，HIV通过在宿主内获得基因多态性而产生耐药性。HIV群体中较高的突变发生率让这种病毒有更多的机会同时产生多种耐药性突变，这些突变同时在病人的整个HIV群体中扩散，因而维持较高的多样性。

另一种突变方式是HIV成功地只产生单个耐药性突变。当这单个突变在整个身体中扩散时，HIV变成遗传上同质性的。在HIV群体中，单个突变产生耐药性的情形是比较罕见的。

发现HIV病毒如何对不同的治疗药物作出反应，将有助科学家们确定一种药物的有效性，也有助于科学家们开发出新的治疗药物。(eLife, 14 February 2016, doi: 10.7554/eLife.10670)

3. HIV耐药毒株让预防药物特鲁瓦达失效

加拿大多伦多枫叶诊所在的医生，上周在美国波士顿的逆转录病毒和机会性感染国际会议上，报道一名43岁的加拿大男子尽管服用了24个月的抗HIV药物特鲁瓦达(Truvada)，近期仍然被诊断为HIV阳性。

美国食品药物管理局(FDA)在2012年批准了该药物的上市，来保证安全的性行为，以预防艾滋病毒感染。Truvada是两种不同的药物(恩曲他滨和替诺福韦)的组合。这两种药物一起，可以抑制病毒的一个酶(RdRp)，这个酶的作用是帮助HIV病毒完成RNA到DNA的逆转录复制。没有这种酶，HIV不能在体内复制，因此药物可以防止病毒扩散。

这并不意味着该药物Truvada对HIV不起作用。这只是意味着Truvada不是100%的有效，这也许是令人失望，但并不令人惊讶。因为没有哪一种治疗方法或者哪种预防手段会是万无一失的。像服用HIV暴露前预防药物的措施，仍然可以防治艾滋病毒的蔓延。

4. Sci Rep：治疗艾滋病的基因编辑技术

美国天普大学Lewis Katz医学院的科学家们，设计了一种专门的基因编辑系统，为最终治愈HIV（可导致艾滋病）感染者，铺平了道路。在本月发表于Nature子刊《Scientific Reports》杂志上的一项研究中，研究人员表明，他们可以有效和安全地从培养的人类细胞DNA中消除HIV-1。

这项新研究的资深作者Kamel Khalili教授采用独特定制的基因编辑技术，特异性地靶定HIV-1前病毒DNA（整合的病毒基因组）。他们的系统包括一个引导RNA——特异性地将HIV-1 DNA定位在T细胞基因组，还包括一种核酸酶，可切断T细胞DNA的链。一旦核酸酶已经编辑删除了HIV-1的DNA序列，基因组的松散，就会被细胞自身的DNA修复机制重新聚合起来。

5. PNAS：HIV治疗策略的新拦路虎

HIV-1病毒，图片来自J Roberto Trujillo/Wikipedia

这是一个好坏参半的剧本：研究人员取得一项关于HIV的新发现，将有助于把治疗策略重新指向潜伏的HIV病毒库，这是好消息。坏消息是他们发现克隆扩增(clonally expanded)的HIV感染细胞能够在一名接受组合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy, cART)的病人体中许多年内持续存在并产生新的病毒。因此，任何治疗HIV感染的方法将不得不攻击这些细胞以便永久性地清除这种病毒。

在当前的一项新的研究中，一个大型国际研究小组首次确认传染性的HIV-1病毒库在CD4+ T细胞中持久村存在，而且这些HIV-1感染的T细胞具有克隆扩增能力，即单个细胞能够产生细胞群体。这些T细胞克隆株含有活的病毒，一旦cART治疗停止时，这些活的病毒就能够开始增殖。

获得这种结论花了十多年的时间。这些研究结果来源自对2000年首次确诊的一名HIV阳性病人进行的研究。研究人员从这名非裔美国男性开始进行cART治疗时进行病毒学、免疫学和解破学分析，13年后，这名病人死亡癌症。在这篇论文发表之前，人们尚不知道在病人血细胞中发现的这些相同的病毒是否具有传染性。他们写道，“这些研究结果证实含有能够复制的HIV-1前病毒[即基因组整合进宿主DNA的HIV]的细胞能够在体内克隆扩增和持久存在，这就为治疗HIV感染提出新的挑战。”

6. Cell：抑制抗病毒免疫反应的宿主蛋白

发表在《Cell》杂志的一项新研究通过观测接触了SIV(HIV相似物)的猴子，揭示出了在血液中可以检测出病毒之前，感染最早阶段发生的事件，这是一个在人类中至关重要但又难于研究的时期。研究结果对于开发疫苗及其他的感染预防策略具有重要的意义。

接触SIV后不久的病毒感染组织发生了炎症反应，病毒RNA量增加与宿主蛋白NLRX1升高有关联，NLRX1抑制了抗病毒免疫反应。此外，还触发了抑制适应性免疫反应的TGF-β细胞信号通路(它与低水平的抗病毒T免疫细胞反应相关联)及较高水平的SIV复制。研究人员观察到早在接触病毒后1天，包含病毒RNA的组织中TGF-β信号通路中的一些基因表达即升高。

领导这一研究的Barouch指出：这些有关早期HIV/SIV感染的新认识，对于开发出诸如疫苗、抗体、杀微生物剂和药物等一些干预措施来阻断感染至关重要。这条研究线路的下一步是评估各种干预对这些早期事件有可能产生的影响。

7. J Virol：肠道微生物群落如何影响HIV进展

HIV或许是一种肠道疾病，这种概念容易让我们忽视该病因性传播和血液传播的特性，而实际上HIV感染并且杀灭的是CD4+细胞，而大约三分之二的T细胞都位于肠道中的淋巴组织中，在那里HIV就会繁殖扩散。

近年来对血液的研究得到了越来越多科学家们的关注，因为血液可以在全身不断循环艾滋病急性期，而肠道似乎难以到达，研究者们仅能够通过侵入性的方法来对其进行研究，而更好地理解肠道的环境或许可以帮助深入理解疾病的发病机制。

华盛顿大学等机构的研究者表示，HIV的感染会降低肠道中有益细菌的数量和多样性，同时增加其对肠道的负面作用，而这将会促使肠道发生生态失衡。生态失衡是机体肠道微生物组的一种干扰现象，其会引发多种不同微生物群体的干扰现象，从而诱发不同的机体疾病发生。

8. PLoS Pathog：当HIV侵入了你的脑子

一项新的研究，部分地解释了HIV屡除不尽的原因。因为HIV病毒比我们想象的更加“阴险”。耶鲁大学医学院和北卡罗来纳大学的研究人员们发现，在HIV感染后的四个月内，HIV病毒就可以突破血脑屏障，进入大脑，并在大脑中稳定存在。一些时间之后，这些HIV病毒逐渐发生变异，开始变得不同于血液循环系统中的那些HIV病毒颗粒。

然而，针对血液中的抗HIV药物并不能很好地杀死那些在脑部存在的变异后的HIV病毒。因而，在一定时间之后，这些存活下来的变异HIV病毒能够对神经系统和精神健康产生很大的负面影响，比如可以造成大脑的萎缩。

9. J Leuk Biol：帮助HIV进入大脑的“特洛伊木马”

尽管大家都知道HIV在感染初期可以进入患者的大脑中，引发炎症和记忆认知问题，但是具体是如何发生的却无人知晓。

在一篇发表于国际杂志Journal of Leukocyte Biology上的研究论文中，来自阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员通过研究揭示，HIV可以依赖于一种名为成熟单核细胞的免疫细胞表达的蛋白质JAM-A和ALCAM来进入大脑，那么这两种蛋白质或许是抑制HIV进入大脑细胞的一种新型药物靶点，尽管当前相关的研究较少，但研究者认为这为后期开发新型药物进入血脑屏障来治疗HIV感染提供了新的思路。

10. J Infect Dis：HIV传播的新途径

HIV-1感染主要是通过性接触和母亲传染给孩子。一系列的疫苗和杀微生物剂的临床试验，虽然可以防止艾滋病毒的传播，但尚未成功。

新的研究表明，HIV感染的细胞殖民于HIV感染男性和女性的生殖器分泌物以及母乳中，现在科学家们试图设计针对分泌物中HIV感染的细胞来防范艾滋病传播。