图中显示的是从细胞中萌芽出来的艾滋病病毒,由于其DNA可以在宿主染色体中静静地存在数年,所以仍然顽固地抵抗治疗策略
巴西的一名36岁的男子似乎清除了艾滋病毒的感染, 这有可能使他成为一种新型药物策略的原则性证据。该策略旨在将艾滋病毒从体内所有储存库细胞中清除,在接受特别具有攻击性的抗逆转录病毒药物(ARV)和烟酰胺(nicotinamide,维生素B3)联合用药后,通常我们以保护隐私的方式称他为圣保罗,他在2019年三月停止了所有的HIV治疗,并且保持血液中病毒检测不到。
这个病人的故事是非常了不起的,旧金山加利福尼亚大学的一名艾滋病临床医生史蒂芬·迪克斯(Steven Deeks)说,他没有参与这项研究,但他和其他人,包括这项研究的负责人,警告说,这一成功的时间并不长,也不足以确定是否可以治愈,但是有趣的方式,长期以来一直推动着艾滋病治疗领域的发展,他们应该主要被视为产生假设的观察结果,可以模拟新的研究领域。
大多数用抗逆转录病毒药物抑制艾滋病病毒并随后停止治疗的人,在数周内病毒会迅速恢复到高水平,这名叫做圣保罗的患者,病毒不仅没有反弹,而且HIV的抗体也降至极低的水平,暗示他可能清除了淋巴结和肠道中受感染的细胞。
在圣保罗大学负责这项研究的临床研究员里卡多·迪亚兹(Ricardo Diaz)说,他不知道病人是否已经痊愈,但他几乎没有抗原,他指的是引发抗体和其他免疫反应的HIV蛋白。但他指出,自从他停止治疗后,他的研究小组就没有对这名男子的淋巴结或肠道进行病毒采样。迪亚兹在2020年第二十三届国际艾滋病大会举行的新闻发布会上讨论了这名病人,他计划明天全面介绍这项研究。
目前已知只有两个人的艾滋病感染被治愈,蒂莫西·雷·布朗(Timothy Ray Brown )和一位被称为“伦敦病人”的男子,他们都接受了骨髓移植,作为癌症治疗的一部分,这些移植清除了他们的感染,并给予它们新的免疫系统以抵抗病毒感染。但是骨髓移植是昂贵的,复杂的干预措施,可能会产生严重的副作用,这使骨髓移植成为3800万艾滋病病毒携带者不切实际的治疗方法。
其他可能治愈艾滋病的病例也受到了媒体的强烈关注,但在长期检测不到之后,病毒又回来了,最令人清醒的,是密西西比州的一名婴儿,在出生后不久就开始服用抗逆转录病毒药物,在18个月时停止了治疗,并被认为可能治愈,直到两年后,病毒突然死灰复燃,有几位接受骨髓移植的成年人,似乎已经痊愈,但最终他们没有。
艾滋病毒已经被证明是特别难以消除的,因为这种病毒将遗传物质编织到人类染色体中,在那里,它可以休眠,从而逃避通常消灭外来入侵的免疫监视,这些默默感染的细胞可能会持续存在,也许是无限期的,因为它们具有类似干细胞的特性,并且可以自我复制,研究人员已经提出了几种方法来消除潜伏HIV感染的细胞储存库,但是没有一种方法被证明是有效的。
为了比较不同的细胞储存库清理策略,迪亚兹和同事在2015年招募了圣保罗患者和其他用抗逆转录病毒药物控制HIV感染的个人,在这名男子和其他四名男子身上,使用了最具攻击性的方法,在他们已经服用三种抗逆转录病毒药物的基础上,增加了两种抗逆转录病毒药物,希望这种方法能消除任何可能逃避标准治疗的艾滋病毒。在这种强化的基础上,研究小组还使用了烟酰胺,理论上它可以刺激受感染的细胞,唤醒潜伏的病毒,当这些细胞产生新的艾滋病毒时,他们要么自我毁灭,要么容易受到免疫攻击。
经过48周的强化治疗后,五名受试者恢复了三年的常规三药疗法,之后他们停止了所有的治疗,其中四个人看到病毒很快的卷土重来了,但圣保罗的病人已经66周,没有感染的迹象,检测病毒的遗传物质的敏感测试并没有从他的血液中发现艾滋病毒。一项更为敏感的测试,将他的血液与易受HIV感染的细胞混合,却没有产生新的感染。
有趣的是,在烟酰胺强化治疗的期间,这名男子是五名中唯一一名带标准血液测试中两次检测到病毒的人。对迪亚兹来说,这意味着潜在感染的细胞已经被唤醒,导致病毒产生。迪亚兹说,我们一直试图尝试治愈,在这种情况下,我们是乐观的,也许这种策略对每个人都不好,因为它只有1/5的奏效,但也许他确实清除了病毒,我们不知道,我们认为这是一种可能。
迪克斯说,除了这两名通过骨髓移植治愈的人之外艾滋病治愈,他们不知道任何关于停止治疗后HIV抗体水平下降了报告,他说一个重大的,悬而未解决的问题是,此人是否真正停止了服用抗逆转录病毒药物?这位圣保罗患者说,我从2019年3月30日起就没有服用过任何艾滋病药物。迪亚斯通过检查这名男子的血液中的抗逆转录病毒药物成分,证实了这一点。
另一个未知的是,这个人在感染艾滋病病毒之后多久开始抗逆转录病毒治疗?研究表明,一小部分人在感染后不久就开始抗逆转录病毒治疗,如果他们停止药物治疗,很可能是因为他们从未建立起受感染的病毒细胞库,从而有更好的机会,长时间控制病毒,圣保罗患者于2012年十月确诊后2个月开始接受治疗,与大多数感染艾滋病病毒的人一样,他不能确定何时发生传播,但她怀疑是在2012年六月,唯一可以确定的是,他在2010年的测试结果是阴性。
目前还不清楚烟酰胺如何唤醒沉默的感染细胞。当HIV DNA紧紧缠绕在被称为组蛋白的染色体蛋白周围时,它仍处于潜伏状态。为了制造病毒拷贝,它必须解卷,迪亚兹指出,有证据表明烟酰胺可以以不同的方式触发这种解卷。
莎朗·莱温(Sharon Lewin),一位指导澳大利亚墨尔本Peter Doherty感染和免疫研究所的HIV治愈研究员艾滋病治愈,发现抗体反应很有趣。但她强调,这不是一个令人信服的、受控的实验。"我们需要超越HIV缓解的病例报告,"莱温说。"如果能在临床试验中看到多个参与者的长期缓解,我会超级兴奋。这是该领域需要真正推进的。"