卡介苗，问世于1921年，它所预防的不是“卡介病”，而是有着“白色瘟疫”之称的结核病。当时的人们信心满满，认为结核病很快就能成为历史，但如今一个世纪过去了，结核病依然是世界范围内严重威胁人类健康的传染病。2014一2020年，结核病是全球造成死亡最多的传染病，甚至超过了艾滋病。作为现有疫苗中最古老、全球使用时间最长的疫苗之一，为什么卡介苗无法阻挡结核病的蔓延？难道它没有效果吗？下面我们就带着这个疑问，从一张小小的邮票开始回顾卡介苗的诞生及之后一个世纪的风云故事。
中国邮票上的外国医生
1982年3月24日，中国邮政发行了《罗伯特·科赫发现结核杆菌一百周年》纪念邮票，德国医生罗伯特·科赫从此成为继白求恩之后第二个出现在我国邮票上的外国医生。我们之所以纪念科赫，是因为他是被称为“微生物猎手”的那一代科学家们的鼻祖，他的发现鼓舞了科学界和医学界，为消灭世界上各种传染病作出了巨大的贡献。
△1843年，罗伯特·科赫出生于德国一个贫穷的矿工家庭。5岁时，他宣布自己借助报纸学会了阅读，这件事让他的父母感到震惊。而这一壮举预示着他今后的一些特点—一智慧且坚韧。
为了更好地了解科赫发现结核分枝杆菌（简称结核杆菌）的重大意义，我们必须将这一事件追溯到结核病最早出现的时代。最新研究发现，结核病可能早在公元前8000年就在人类中以散发的形式存在。当人类逐渐过渡到相对稳定的农业社会后，聚居使结核病成为一种流行的传染病。从欧洲的中世纪开始，到文艺复兴时期，再到工业革命出现后的19世纪，人类结核病的负担剧增，并在19世纪后期达到顶峰，成为当时人类健康的“头号杀手”。随着工业化进程的不断推进，过高的人口密度和糟糕的卫生环境加快了结核病在欧洲城市的流行和传播。后来，殖民者们又把该病从欧洲带到了美洲和亚洲。
当时的大多数人都认为结核病是因家族遗传或恶劣的空气引起的，但科赫确信该病由一种细菌引起且具有传染性。1882年，他发表了关于结核病的发现，报告了这种疾病的病因是生长缓慢的结核杆菌。在1882年3月24日的柏林生理学会上，科赫这样说：“当盖玻片暴露在这种染色液中24小时后，结节肿块中首次出现非常细小的棒状形态。进一步观察表明，它具有增殖和形成孢子的能力，因此与炭疽杆菌属于同一生物群……”
回忆起科赫的这次演讲，著名的化合物606（也就是砷凡纳明）发明者保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）说道：“在那次令人难忘的聚会上，科赫公开作了报告，这在人类应对严重传染病的历史上是个转折点，它为新世纪研究和控制疾病铺平了道路。科赫用清晰而简洁的语言，令人信服地阐明了结核病的病因，并提供了许多显微镜下的涂片和其他物证，每一个听到那次演讲的人都被深深地感动了。我不得不说，那一晚已成为我最重要的科学体验，深深地留在我的记忆中。”
3月24日这天也因此被定为“世界防治结核病日”。
结核分枝杆菌显微镜照片
作为与巴斯德齐名的微生物学奠基人，科赫一直致力于追踪疾病的病原体，并取得了多项科学成就——一首次发现了传染病是由病原菌感染造成的，首次证明了某种特定的微生物是特定疾病的病原体；发明了细菌平板培养技术和细菌照相技术，拍摄了第一张细菌的显微镜照片；首次发现了炭疽杆菌；首次分离了结核杆菌和霍乱弧菌：创立的科赫法则至今仍指导着人们防治、诊断、研究传染病。2007年11月，第38届国际肺部健康大会上发布了关于纪念科赫的报告：“如果我们回顾那些对历史产生了巨大影响的伟人，罗伯特·科赫就是其中之一。我们记住他们，不是因为他们是谁，不是因为他们说了什么，也不是因为他们获得了什么头衔、奖章或荣誉。我们之所以能记住他们，是因为他们所做的工作。罗伯特·科赫真正将科学引入了结核病领域，他的事迹将永远流传下去。”
卡介苗的前身：驯化了的结核杆菌
自从科赫发现结核杆菌后，许多学者开始研究预防、治疗结核病的方法，卡介苗就是在这种背景下诞生的。作为目前唯一一种以发明者姓氏命名的疫苗，卡介苗的英文缩写（BCG）已被纳入大多数语言，其中B是杆菌的意思，C和G分别是两位法国科学家—一阿尔伯特·卡尔梅特（Albert Calmette）和卡米尔·介兰（CamilleGuerin）的姓氏首字母。
卡尔梅特出生于法国尼斯，曾在远东、北大西洋和法属西非的法国海军担任医生。在身边人的印象中，他是如此“热情、善良和善解人意”，以至于当法国政府决定在印度支那建立三个巴斯德研究所时，路易·巴斯德提议由卡尔梅特负责西贡的那个研究所。在西贡工作期间，卡尔梅特主持了50万当地人的天花疫苗接种，开发了水牛作为牛痘病毒的生产来源，成功实施了狂犬病疫苗接种计划，并对霍乱和痢疾的暴发进行了调查。其中，他在西贡最重要的工作涉及对眼镜蛇毒及其减毒的研究，他也因此成功开发出第一种有效的抗蛇毒蛋白。
1895年，卡尔梅特被任命为位于法国里尔的欧洲第二家巴斯德研究所的首任所长。他在这里度过了接下来的24年，并开始了有关结核病控制和疫苗预防的工作。卡尔梅特认识到新的研究需要动物专业知识，便在1897年将年轻的兽医介兰招入研究所。由于此前科赫试图将结核杆菌中提取到的结核菌素用作疫苗宣告失败，卡尔梅特和介兰决定借鉴当年詹纳通过接种牛痘病毒来预防天花的成功经验，将对人非致病性的来自动物（包括牛和马等）的分枝杆菌作为疫苗的原材料。
1904年，卡尔梅特和介兰开始对从患有结核性乳腺炎的牛体内分离出的牛分枝杆菌进行研究。他们利用自己开发的特殊培养基，以21天为间隔，连续传代牛分枝杆菌。刚开始，牛分枝杆菌菌株的毒力是固定的，只需0.0001毫克便可在40一60天内杀死一只豚鼠。他们发现在新的培养基上传代一年后，菌株的毒力略有上升，但随着接下来几年的连续传代，牛分枝杆菌的毒力逐渐降低。传到39代时，该菌株已经不能再杀死动物了。
1908年12月28日，卡尔梅特和介兰向巴黎科学院提交了一份题为《牛分枝杆菌的新品种，在保持其抗原性的同时对其毒力进行了固定衰减》的论文，宣布他们获得了“新的结核杆菌品种”，可用作预防结核病的疫苗。此后，这种被卡尔梅特和介兰人为减毒的牛分枝杆菌便以两人名字命名，称为Bacille Calmette-Guerin，由这种驯化了的细菌制造的疫苗就是卡介苗。
信任危机是最大的灾难
不久，第一次世界大战爆发，卡尔梅特和介兰不得不中断对卡介苗的研究工作，后来他们花了很长时间才将卡介苗发展到临床应用。与目前的疫苗试验首先在成人中开展不同，最初的人类疫苗接种是在儿童中进行的。第一个接受接种的是一名新生儿，其家庭成员中有肺结核患者。1921年，本杰明·威尔·哈雷（Benjamin Weill-Halle）博士用小勺子给这名男婴喂食卡介苗，这一具有历史意义的时刻距今已有一百年。
在证明前30名接种疫苗的婴儿可获得对结核病的免疫力后，卡介苗的接种迅速扩散到整个法国乃至欧洲。1921一1926年，5万多名儿童接种了疫苗。据卡尔梅特的论文报道，接种疫苗的结核病接触者的结核病死亡率为1.8％，而未接种疫苗的巴黎儿童的结核病死亡率则高于25％。1928年，在巴黎举行的国际联盟会议上，该疫苗被认为是安全的，具有一定的保护作用，或可以预防严重的结核病。
然而就在卡介苗获得普遍认可后不久，一场突如其来的灾难使其陷入信任危机，甚至一度被雪藏。1929年，在德国港口城市吕贝克，252名婴儿接种了巴黎巴斯德研究所提供的卡介苗，结果一年内有72人死亡，大多数孩子患上了结核病。随着吕贝克灾难的消息传遍世界各地，卡尔梅特和介兰成了众矢之的，卡介苗的使用也在随后几年停滞不前。尽管1932年德国专家调查证实这场悲剧的主要原因是当地实验室进行分装制备时，在卡介苗中混入了有毒的人结核杆菌，但这一事故大大影响了公众对卡介苗安全性的信心。直到第二次世界大战期间，由于结核病死灰复燃，卡介苗才得以再次被大规模使用。在那段噩梦般的日子里，介兰一如既往地支持着自己的挚友，但这种压力还是对卡尔梅特的健康造成了伤害。1933年，身心俱疲的卡尔梅特在巴黎去世。介兰一直在巴斯德研究所从事卡介苗的工作，直到退休。
美国红十字会1919年宣传圣诞运动的海报，目的是为抗击结核病筹集资金
有效还是无效，这是一个问题
卡介苗对结核病的预防效果到底如何，一直是个备受争议的问题。有关卡介苗对儿童保护功效的早期评估表明，接种疫苗的受试者死亡率明显降低。但有人认为用儿童死亡率代表疫苗的效力，并不是一个很好的观察指标，因此近年来的研究都把结核病感染率代替死亡率作为终点。由于结核病感染率的评估受研究方法学、当地的分枝杆菌流行病学等多种因素的影响，据此得出的保护效果在不同地区差异很大，比如美洲印第安人和英国儿童中的保护效果有80％，美国东南部只有14％，因此很难用一句话来评价疫苗对全球结核病控制的影响。目前较一致的认识是，卡介苗可预防儿童约80％的重症播散性结核，以及成年人约50％的肺结核。也就是说，卡介苗对儿童播散性结核或重症结核有预防作用。
但是，卡介苗并不能阻止已经感染结核病的患者体内结核杆菌的再活动。举个例子，一个孩子如果小时候就感染了结核病，但没有出现症状，此时他处于潜伏感染的状态，而未来的某一天，可能是数十年后，一旦结核杆菌在特定的情况下“从沉睡中苏醒”，他就会出现结核病的症状。对从来没有感染过结核病的孩子来说，接种卡介苗的确有助于预防结核病；但对已感染结核病的孩子来说，无论是否已经发病，卡介苗都无法产生保护作用。正因为如此，卡介苗在保护曾受感染的成年人免于发病或防止结核病传播方面起不到什么作用。
鉴于卡介苗的保护作用有限，现代疫苗学家正在努力开发针对结核病的新方法。但到目前为止，卡介苗仍然是唯一可有效预防人类结核病的疫苗。它虽然不是征服结核病的终极解决方案，但仍是一种相对便宜、安全、可得的疫苗。一如科赫发现结核杆菌的开创性贡献，卡尔梅特和介兰耗时13年230次传代发明的卡介苗对预防结核病所作出的贡献也是不可磨灭的。