近日默克制药公司的科学家发布了一项引人瞩目的研究结果，有望带来治愈艾滋病病毒感染的新希望。这项研究关注的是一类名为非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）的药物，除了抑制HIV病毒自我复制的能力外，这些药物还展现了使病毒“毒害”其复制所依赖细胞的潜力，从而杀死HIV感染细胞。

目前已知，这类药物在病毒生命周期的后期阶段发挥作用，比传统逆转录酶抑制剂早期抑制更为迟缓。在此阶段，这些药物导致构成新一代病毒的蛋白质过早合成。然而，过早合成的蛋白酶会剪掉细胞内的蛋白质，形成所谓的“炎症小体”，这种自毁炸弹几乎能将细胞摧毁。

这些被称为TACK药物的新药潜在重要性在于，它们首次提出了一种不依赖宿主免疫反应的治愈策略。这意味着TACK药物仅破坏HIV感染的细胞，而不会对未感染细胞产生伤害。这种“踢杀”策略的目标是通过刺激储存细胞活性，使其对免疫系统可见，进而唤醒并摧毁HIV感染细胞。

然而，现实中并非所有储存细胞都能立即被激活，而且免疫疗法不能单独针对感染艾滋病毒的细胞，因为这样的药物可能也会杀死许多其他健康细胞——这在癌症化疗中是一个常见问题。

早在逆转录酶抑制剂出现之前，科学家们已经发现了一类可以抑制HIV生命周期早期“上游”阶段的药物。在病毒进入细胞并脱落外层后，首要任务是将其遗传物质（制造新病毒的指令）转化为人类细胞可以读取的指令。逆转录酶抑制剂就能在此时施加作用。

而TACK活动发生在生命周期的后半部分，即生命周期的“下游”，在这个阶段，受感染的细胞产生HIV蛋白。这些蛋白质是新病毒的新逆转录酶的组成部分。

在实验室培养皿中，TACK药物的抗逆转录酶活性（即在早期阶段的阻断作用）与传统的逆转录酶抑制剂依非韦伦相似。然而，TACK药物杀死HIV感染细胞的能力比依非韦伦强100倍，且对未感染的细胞没有毒性。

值得注意的是，TACK药物几乎没有能力迫使“下游”逆转录酶过早地采用其二聚体构象。在HIV逆转录酶分子中存在一种名为W401A的自然突变，导致它无法二聚化，从而使病毒无法复制。但Pyr01能克服这一点，仍然强制二聚化，从而导致TACK活性，而Pyr02则无法做到。

在实验中，通过将第一代蛋白酶抑制剂药物茚地那韦添加到含有受感染淋巴细胞和Pyr-1的细胞培养物中，证明了HIV蛋白酶的过早产生确实杀死了受感染的细胞。茚地那韦的添加抵消了Pyr01的作用，细胞没有被杀死。这也说明，如果到了临床应用，TACK药物和蛋白酶抑制剂将是不相容的。

尽管依非韦伦也显示出TACK活性，但其效力要低十倍，而且Pyr01对NNRTI耐药突变的敏感性要低得多。但依非韦伦已基本停产，且不会作为TACK药物进一步使用的另一个原因是其神经精神副作用——失眠、噩梦、头晕和抑郁。

虽然这项研究为治愈艾滋病病毒带来了新的思路，但目前仍处于临床前研究阶段，还有许多问题需要解决。不过，这一突破性的治疗策略为未来治愈艾滋病提供了希望。让我们共同期待科学的进步，为全球艾滋病防治事业做出更大的贡献，同时也期待这些研究成果能够为其他疾病的治疗带来新的可能性。让我们一起为建设更健康的世界而努力！

参考：

Balibar CJ et al. Potent targeted activator of cell kill molecules eliminate cells expressing HIV-1. Science Translational Medicine 15: 684, 2023.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn2038