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日内瓦，瑞士。olrat/Shutterstock.com

一名被称为“日内瓦病人”的男子似乎是最新一位在接受干细胞移植治疗癌症后治愈艾滋病毒的人。然而，与其他五个已知病例不同的是，他接受的干细胞来自捐赠者，该捐赠者不具有阻止艾滋病毒进入细胞的罕见突变。该男子在停止抗逆转录病毒治疗 (ART) 20 个月后，仍感染无法检测到的 HIV。

“发生在我身上的事情是美妙而神奇的，”这位日内瓦患者在一份新闻声明中说道。“我们现在可以专注于未来。”

巴黎巴斯德研究所的 Asier Sáez‐Cirión 博士和瑞士日内瓦大学医院的 Alexandra Calmy 博士在澳大利亚布里斯班举行的第十二届国际艾滋病协会艾滋病毒科学会议 (IAS 2023)之前的媒体吹风会上概述了这一发现。完整结果将于 7 月 24 日公布。

Sáez-Cirión 说：“所有 HIV 感染标志物都迅速下降，直到几个月内经典分析无法检测到它们。” “迄今为止，在治疗中断 20 个月后，此人尚未出现病毒反弹。”

该病例表明，使用具有 CCR5-delta-32 突变的干细胞可能不是实现长期 HIV 缓解所必需的。如果是这样，这将使需要移植的艾滋病毒阳性癌症患者更容易找到合适的捐赠者。但专家警告说，需要继续监测和进一步测试，因为使用所谓野生型干细胞的移植过去未能消除艾滋病毒。虽然抗逆转录病毒药物可以无限期地控制艾滋病毒的复制，但该病毒会将其基因蓝图（称为原病毒）插入宿主细胞中，并建立一个极难根除的潜伏病毒库。

墨尔本大学 IAS 主席兼会议联合主席 Sharon Lewin 教授表示：“反弹的可能性无法确定，但迄今为止所有的储存库测量均未发现任何完整的病毒。” “这是个好消息，但病例报告就是病例报告。”

日内瓦病人

新病例涉及一名五十岁出头的白人男子，他于 1990 年被诊断出感染艾滋病毒，自 2005 年以来一直接受持续的抑制性 ART。尽管接受了有效的治疗，但他的 CD4 T 细胞中仍可检测到血浆中残留的 HIV RNA 和 HIV DNA。根据移植前的超灵敏测试，反映了病毒库）。

该男子患上了一种罕见的侵袭性肉瘤，并接受了化疗和全身放疗，然后于 2018 年 7 月接受同种异体干细胞移植。这名无关的捐赠者没有 CCR5-delta-32 突变，这种突变会敲除大多数患者需要的受体。 HIV病毒株用于进入细胞。Sáez-Cirión 说，没有携带该突变的兼容捐赠者。

该男子实现了完全嵌合，表明他所有的免疫细胞都源自捐赠者。他患有急性和慢性移植物抗宿主病，并接受了各种免疫抑制药物治疗，包括 JAK/STAT 抑制剂鲁索替尼。移植三年后，他于 2021 年 11 月进行了密切监测的治疗中断。此后，他两次使用按需暴露前预防 (PrEP)。

现在，20 个月后，该男子的病毒载量仍然无法通过标准检测检测到，超灵敏检测也呈阴性。移植后，他的 T 细胞和骨髓中的 HIV DNA 急剧下降，研究人员只能发现有缺陷的病毒，而不是完整的病毒。在实验室研究中，他们无法诱导该男子的 CD4 细胞产生病毒，并且肠道活检中也检测不到 HIV DNA。没有检测到 HIV 特异性 T 细胞反应，并且他的抗体逐渐下降，这表明可能没有剩余的病毒可以触发免疫系统。

“我们分析的所有免疫标记物都无法检测到 HIV 产物，无论是原病毒还是低水平病毒复制或病毒 RNA 的存在，”Sáez-Cirión 报告说。“移植后发现了一些 HIV 痕迹，但当可以进行更深入的分析时，发现所有这些 [HIV] DNA 痕迹都与无法复制的病毒有关。”

尽管如此，研究小组承认，他们“不能排除病毒仍然存在于解剖或细胞庇护所中的可能性。”

Sáez-Cirión 说：“尽管我们希望这种病毒缓解的情况保持永久性，但未来可能会出现病毒反弹。”

其他五种干细胞疗法

只有少数人在干细胞移植后治愈了艾滋病毒。第一个是蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），被称为“柏林病人”，在 2006 年接受了两次移植手术来治疗白血病。他的肿瘤学家 Gero Hütter 博士提出了使用带有 CCR5-delta-32 突变的干细胞的想法，推测它可以可能治愈癌症和艾滋病毒。

据 2008 年逆转录病毒和机会性感染会议 (CROI) 报道，布朗首先接受了强化化疗和全身放疗，结果患上了近乎致命的移植物抗宿主病，这种疾病是在供体免疫细胞攻击受体身体时发生的。他在第一次移植时停止了 ART，但他的病毒载量没有反弹。研究人员对他的血液、肠道和其他组织进行了广泛检测，没有发现具有复制能力的艾滋病毒痕迹。2020 年 9 月去世时，他已不再感染艾滋病毒 13 年多了。

第三名男子亚当·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo）被称为“伦敦患者”，他在接受干细胞移植治疗来自具有双 CCR5-delta-32 突变的捐赠者的霍奇金淋巴瘤后痊愈。与布朗相比，他接受的预处理化疗较少，并且出现了较轻微的移植物抗宿主病。正如 CROI 2019 上首次描述的那样，他于 2017 年 9 月（移植后一年半）停止了 ART，并且仍然没有感染艾滋病毒。

在 CROI 2022 上，纽约市的研究人员描述了一名患有白血病的中年妇女，她接受了带有 CCR5-delta-32 突变的脐带血细胞和来自亲戚的部分匹配的成体干细胞组合的移植。她在移植三年后停止了抗逆转录病毒治疗，截至上次报告时仍未感染艾滋病毒。

同年晚些时候，在 2022 年国际艾滋病大会上，研究人员宣布，“希望之城患者”保罗·埃德蒙兹 (Paul Edmonds) 是一名南加州男子，他于 2019 年初接受了抗 HIV 干细胞移植，两年后停止了 ART，目前仍处于长期治疗中。 - 长期缓解。由于年龄较大，他接受了不太严厉的预处理化疗方案，仅出现了轻微的移植物抗宿主病。

最后，被称为“杜塞尔多夫患者”的 Marc Franke 在十多年前接受了来自具有双重 CCR5-delta-32 突变的捐赠者的干细胞移植，并在近五年前停止了 ART。他仍然没有感染艾滋病毒，他的医生最终宣布他在今年的 CROI 之前已经治愈。

治愈的关键是什么？

研究人员仍在努力了解为什么这些患者在干细胞移植后得以治愈，而其他尝试却失败了。到目前为止，许多专家认为使用来自具有双 CCR5-delta-32 突变的捐赠者的干细胞至关重要。这个新病例重新引发了关于调理疗法、移植物抗宿主反应和用于控制它的免疫抑制药物的贡献的问题。

特别是，这位日内瓦患者多年来一直接受鲁索替尼治疗持续的移植物抗宿主病，研究人员“相信它可能具有减少病毒储存库和避免病毒反弹的作用，”卡尔米说。

十年前，在 2013 年 IAS 会议上，现就职于加州大学旧金山分校的 Timothy Henrich 博士及其同事描述了波士顿的两名 HIV 阳性男性，他们使用来自不带 CCR5-delta-32 的捐赠者的干细胞接受移植治疗淋巴瘤突变。

这些病例引起了相当大的兴奋，因为患者在停止抗逆转录病毒药物后似乎控制了艾滋病毒。研究人员认为，即使在野生型干细胞移植后，移植物抗宿主病也可能足以消除病毒。但当这些人在停止 ART 后三个月和八个月出现病毒反弹时，希望很快就破灭了。

Lewin 说，这位日内瓦患者“在不接受治疗的情况下已经实现了比波士顿患者更长的持久 HIV 缓解，迄今为止已持续 20 个月”。“所以这是有希望的，但我们从波士顿患者那里了解到，即使是单个病毒粒子也可能导致艾滋病毒反弹。在接下来的几个月到几年里，需要密切关注这个人。”

虽然每种新疗法都提供了更多线索，但对于那些不需要干细胞移植来治疗危及生命的癌症的人来说，干细胞移植的风险太大，而且这种密集且昂贵的手术对于全世界绝大多数艾滋病毒感染者来说是不可行的。

尽管如此，这些案例可以帮助科学家制定策略，实现更广泛适用的功能性治愈，或无需抗逆转录病毒药物即可长期缓解。例如，一些研究人员正在研究是否可以使用 CRISPR 等基因编辑技术来删除或禁用 CCR5 受体，从而使个体自身的免疫细胞对 HIV 产生抵抗力。

“我同意病例报告就是病例报告，对于每个病例来说，都有很多变数，在没有对照试验的情况下，不可能确定哪个是关键因素，”萨斯-西里翁说。“但我认为这类报告有很大的价值。CCR5-delta-32突变首先在两例暴露于艾滋病毒但未感染艾滋病毒的人的病例报告中被发现。由此，开发了药物、新的干预措施、基因治疗策略。一旦我们了解了其中的机制，即使是来自病例报告，也能为我们提供很多有价值的信息。”

参考

Sáez-Cirión A 等人。使用野生型 CCR5 供体细胞进行同种异体造血干细胞移植治疗双表型肉瘤后，在不使用抗逆转录病毒药物的情况下，20 个月没有出现病毒反弹。第 12 届IAS HIV 科学会议，布里斯班，摘要 OALBA0504​，2023 年。