HER2是一个在人体生长发育过程中发挥重要作用的蛋白。但是，如果它在细胞上的表达过多，就会导致癌症的发生。表达的量越多，癌细胞就越具有侵袭性，且治疗后复发率越高。据报道，在多达30%的乳腺癌患者中，癌细胞的HER2表达是正常细胞的几百倍。

癌症患者在服用曲妥珠单抗以后，有些患者会发展出HER2特异性免疫。也就是说，人体的后天免疫会被激活，派出免疫细胞对这些过表达HER2的细胞进行杀灭清除。在这些患者的外周血中，可以检测到1型T辅助细胞（Th1）的数量显著上升。

但是，大多数患者没有发展出这种免疫反应。一般情况下，有免疫反应的患者的治疗效果比没有产生免疫反应的患者会更好，复发的可能性更小，总生存期也会更长。

HER2阳性乳腺癌疫苗就是为了帮助患者诱导出这样一种免疫反应的治疗性疫苗（注意：它不是预防性疫苗），其作用是帮助乳腺癌患者发展出与临床益处相关的免疫水平。这是一种DNA疫苗，研究人员将编码蛋白的基因片段注射到患者体内，之后基因片段被细胞吸收，开始产生诱导免疫反应的HER2蛋白。由于这些基因片段只是表达HER2蛋白的一部分，所以不用担心产生的HER2蛋白会被癌细胞利用。

这项1期临床研究从2001年开始，到2010年，共纳入66名HER2阳性乳腺癌晚期患者，中位年龄51岁（范围：34-77岁）。患者分为3组，每组分别注射低、中、高档剂量不同的疫苗。为了促进患者的细胞毒性免疫，研究人员还为所有患者进行了免疫刺激药物粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗。

10年的随访验证了疫苗的安全性。没有患者出现可检测到的抗双链DNA抗体、自身免疫疾病症状或在PBMC中检测到质粒。疫苗相关毒性主要为1级（98%）和2级（44%）。最常见的相关不良事件包括注射部位反应、流体样综合征和疲劳。

从疗效看，疫苗成功地激活了有效的细胞毒性免疫反应，其中，以中等剂量的疫苗效果最好。

（疫苗相关T细胞免疫的幅度和持续时间与剂量的关系）

在近10年的随访中，本研究中HER2阳性的III期或IV期患者的总生存期中值尚未达到。对IV期患者，可比性研究有一线帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛的CLEOPATRA试验，该研究报告了双单克隆抗体/化疗组的总生存期中值为57.1个月。对于III期患者，可比性研究经常包括II期和I期的患者（也就是说患者疾病相对较轻），BCIRG-006试验报告联合用药的10年总生存率为86%。在本项研究中，第2组100%的III期患者在最后一次随访时仍然存活。

（接种疫苗患者的总体无进展生存率）

这项1期非随机临床试验表明，在大多数患者中，100μg剂量的疫苗与产生显著持续水平的ERBB2 1型T细胞有关。对中档剂量组进行的分析表明，ERBB2 1型T细胞增加与外周血中中央记忆T细胞增加相关。中央记忆T细胞具有独特的扩张、分化和自我更新能力，因而可以使机体产生持久的免疫力。

目前，该疫苗正在一项随机临床试验中进行评估，有望作为ERBB2低表达、激素受体阴性乳腺癌的辅助治疗。

参考文献：

Disis M L N, Guthrie K A, Liu Y, et al. Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2022.