引言：乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列女性恶性肿瘤之首，呈逐年上升且有年轻化趋势，早期诊断和合理化治疗是乳腺癌治疗效果的关键因素。2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会正式发布《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）》。为了更好地推广《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》应用于临床，推进乳腺癌诊疗发展，《医师报》特邀西安交通大学第一医院杨谨教授就指南更新亮点、CDK4/6抑制剂未来发展方向以及新冠疫情常态下乳腺癌患者的管理进行分享。
01、指南更新立足前沿契合中国临床实践，在乳腺癌分类治疗上进一步分层治疗
《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》在新辅助治疗及术后辅助治疗和晚期解救治疗方面均进行了更新[1]（表1）。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方面，在原有Ⅰ级推荐方案基础上增加了THP X6方案，在Ⅱ级推荐新增科学合理设计的临床研究，如曲妥珠单抗联合小分子TKI药物、抗HER2 ADC药物等治疗方案。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗方面，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗已经进入医保报销范畴，APHINITY研究显示，对于部分高危人群双靶治疗优于单靶治疗[2]。因此对于新辅助治疗的高危人群在术后达到了病理完全缓解（pCR），指南推荐“曲帕双靶”联合用药。基于ExteNET研究[3]，以及中国临床实践中T-DM1应用限制和医保可及性，针对未达病理学完全缓解（non-pCR）的患者Ⅲ级推荐新增HP后序贯奈拉替尼。
三阴性乳腺癌新辅助治疗在Ⅱ级推荐中新增AC-TP方案。基于KEYNOTE-522研究结果[4]，结合PD-1等在中国药物的可及性和正进行的临床研究，Ⅲ级推荐新增化疗联合PD-1抑制剂方案。《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》最大亮点在于新增三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助强化治疗，推荐接受过化疗联合PD-1抑制剂的患者，达到pCR后继续使用PD-1抑制剂治疗满1年及新辅助治疗后non-pCR患者Ⅰ级推荐卡培他滨。Olympi-A研究结果提示，患者三年无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）提高了8.8%[5]，在新辅助治疗后 non-pCR且BRCA基因突变的患者，Ⅱ级推荐奥拉帕利。基于KEYNOTE-522临床研究结果[4]， Ⅲ 级推荐新辅助已使用 PD-1 抑制剂者，继续 PD-1 抑制剂满 1 年（2B）。
《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》在早期乳腺癌辅助治疗中变化不大，激素受体阳性HER2阴性（HR+/HER-）的早期乳腺癌基于Monarch E临床研究结果[6]（图2）示阿贝西利+标准内分泌治疗组为92.3%，单药标准内分泌治疗组为89.3%，Ⅰ级推荐新增AI 5年+阿贝西利2年。
在HER2阳性晚期乳腺癌方面，新增TKI治疗失败分层，为患者在后线治疗中提供可选的治疗方案。Ⅱ级推荐新增抗HER2的ADC药物（2A）；HP+化疗（2A）；另一类TKI+化疗（2A）；鼓励患者参加严格设计的临床研究。对于HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者，基于PERMEATE研究[7]划分为不同治疗方案。针对活动性的脑转移患者症状进行多学科讨论，在全身系统治疗加或不加局部治疗的基础之上，优先考虑TKI药物；稳定性的脑转移患者方面，根据既往的治疗情况给予患者继续原方案治疗，同时考虑局部治疗。
三阴性晚期乳腺癌，针对紫杉类失败患者Ⅰ级推荐新增艾力布林（1A）、优替德隆+卡培他滨方案（2A），Ⅱ级推荐单药治疗新增伐沙陀珠单抗（2A），Ⅲ级推荐新增化疗+PD-1抑制剂（2B）方案；针对紫杉类敏感患者Ⅱ级推荐中联合治疗新增白蛋白紫杉醇+PD-1抑制剂（2A）方案，Ⅲ级推荐新增奥拉帕利（2A）、化疗+PD-1抑制剂（2B）方案。HR阳性乳腺癌还是原来的四分层，但是新加了CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗进展以后的人群。
表1 《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》
图2：Monarch E临床研究结果
02、CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中全线布局，药物选择更加多元化
在中国的现实世界中，很多患者在一线已经接受了CDK4/6i，在这类人群在治疗进展以后我们应该何去何从？今年的指南推荐包括西达本胺安联合内分泌治疗和另外一种CDK4/6i联合内分泌，以及参加严格设计的临床研究。整体来说，我国在HR+/HER2-乳腺癌解救治疗中，CDK4/6i全面覆盖遵循了国际趋势。在CDK4/6i治疗进展以后分层的增加进一步强调中国的循证医学证据，注重中国原创的临床研究。包括达尔西利联合弗维斯群也进入了指南推荐，不同层次的选择更加多元化；CDK4/6i为HR+/HER2-乳腺癌晚期患者带来生存延长。
MONALEESA-2研究评估了Ribociclib联合AI类药物作为HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性 [8]。
结果显示，Ribociclib联合AI的结果中位OS为63.9个月（图3），奠定了这类药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌的王者地位；随着CDK4/6i循证医学证据的强调，除了HR状态表达之外，仍需要其他生物标记物来区分可使用CDK4/6i类药物的优质人群；检测预先发现ESR1的突变，调整内分泌治疗的组合改善患者无进展生存时间（PFS）将成为未来的研究方向。
基于精准检测后的个体化治疗，CDK4/6i治疗的选择更加多元化，包括PI3K突变的阿贝西利联合内分泌治疗、胚系BRCA突变PARP抑制剂的选择、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、联合免疫治疗、CDK7抑制剂等；CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌的临床研究中，正在从晚期向早期挺进；已经开展CDK4/6i对于HR+/HER2-的早期新辅助治疗的临床研究。相信CDK4/6i未来将会全线布局这类人群，在其他的分子分型患者中继续开展相应的临床研究 。
图3 MONALEESA-2研究总生存结果
03、新冠疫情常态下乳腺癌患者的管理有据可依确保“抗癌抗疫”安全
在新冠肺炎疫情下，考虑到世界新冠的流行趋势以及国家政策，从患者的安全性出发，主张乳腺癌患者能够积极主动地接受新冠疫苗。2021年CSCO发布《乳腺癌患者新冠疫苗接种中国专家共识》[9]，强调乳腺癌患者条件许可时应该及时接种。对于特殊人群（正在接受化疗，或者正在接受免疫治疗且体质较差的患者）需要慎重考虑是否接种。
- 接受新辅助内分泌治疗的患者经过评估后可以接种；
- 正在接受新辅助化疗的患者需要暂缓接种；
- 对于接受化疗的人群，从患者安全性角度考虑，在末次化疗结束1个月内不建议接种，1-3个月内有新冠疫苗接种需求患者可以考虑接种，3个月后可以接种；
- 单纯靶向辅助治疗的患者可以接种；
- 接受内分泌治疗的乳腺癌患者建议接种；
- 接受放疗的患者可考虑放疗完成后进行接种；
- 对于病情晚期患者由于多重治疗以后，体质较差，接种疫苗需要慎重；
- 接受吡咯替尼、CDK4/6i、HDACi类靶向治疗期间，不推荐接种；
- 使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间乳腺癌患者不推荐接种；
- 入组临床研究的部分晚期患者，应根据临床研究的具体方案来决定患者是否可以接种新冠疫苗；
- 在临床研究的前六个月，应尽量避免接种；
- 在治疗后病情稳定，研究进入维持阶段的患者，可以接种新冠疫苗。
要避免患者对新冠疫情防控的麻痹松懈和侥幸心理，充分评估安全性，及时合理接种新冠疫苗，以确保肿瘤患者“抗癌抗疫”安全。
04、杨谨教授总结
《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》立足前沿结合国情，引领乳腺癌诊疗实践，将为患者带来更多获益。指南更新在强调循证医学证据的同时，还考虑药物的可及性、诊疗专家的共识度，在HER2阳性、三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌早期晚期等方面进行了更新，同时有很多国内原创性的新药进入了指南的推荐，能够更加精准地指导中国乳腺癌临床实践。此外，考虑到世界新冠的流行趋势以及国家政策，从患者的安全性出发，主张乳腺癌患者能够根据情况积极主动地接受新冠疫苗，以确保肿瘤患者“抗癌抗疫”安全。
专家简介
杨谨 教授 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科 副主任
参考文献：
1. 《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南(2022 版)》.2022.
2. Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 Feb 4;JCO2001204.
3. Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial [published online ahead of print, 2020 Oct 6]. Clin Breast Cancer. 2020;S1526-8209(20)30258-5.
4. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.
5. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B et al. OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.
6. Rugo HS, O'Shaughnessy J, Boyle F, et al. Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy for High Risk Early Breast Cancer: Safety and Patient-Reported Outcomes From the monarchE Study. Ann Oncol. 2022 Mar 22;S0923-7534(22)00383-0.
7. Yan M, Ouyang Q, Sun T et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.
8. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.
9. 徐若男, 聂建云, 王涛, 等.乳腺癌患者新冠疫苗接种中国专家共识. 传染病信息. 2021; 34(06):481-484.