新冠肺炎大流行，给医疗保健带来了前所未有的严重低氧血症患者人数。治疗低氧血症患者的临床医生必须认识到两个事实：（1）低氧血症在没有呼吸困难的情况下很常见（“无症状低氧”）；和（2）虽然患者最初可能实现了对低氧血症的心肺补偿，但这种补偿可能会急剧失败。人类对低氧血症反应的多样性是惊人的，受与年龄、药物、共存疾病和遗传背景有关的呼吸驱动（低氧通气反应）差异的影响。健康个体通常会对急性低氧血症和呼吸困难作出反应，但由于低氧抑制呼吸困难（低氧通气下降）和低碳抑制呼吸困难，严重低氧血症可能症状轻微（“无症状”），或仅在运动时才注意到。低氧血症的心血管补偿也是可变的，心动过速和心脏输出增加的正常反应受到年龄、遗传和并存疾病的限制。乳酸性酸中毒、心动过缓和心脏输出量减少是无法补偿氧输送减少的信号。后者可能会迅速发展，所有这些都是组织损伤或低氧血症死亡的先兆。
大众媒体、甚至医学杂志中的一些文章指出，新冠肺炎低氧血症的症状是独特的，尽管经脉搏血氧饱和度测定结果低于70%，但呼吸困难或隐匿性抑郁症状轻微。根据加州大学旧金山缺氧研究实验室对健康志愿者和受控严重低氧血症进行的数十年研究，以及在高原医学研究考察期间的研究，研究者的经验是，虽然低氧血症引起的呼吸困难并不典型，但这是常见的现象。
医疗保健提供者可能会对明显耐受良好的低氧血症感到惊讶，这有几个原因。首先，有几个与呼吸调节和呼吸困难感觉相关的基本原理：二氧化碳减少（低碳水化合物）和低氧血症本身（低氧通气下降）的双重作用抑制呼吸驱动。同时，即使在严重低氧血症期间，认知也可以通过脑血流和脑氧输送的自动调节来保持。
新冠肺炎大流行引起人们关注的另一个广泛持有的错误观点是，缺氧本身会导致损伤；相反，当心血管补偿失败时，会发生酸中毒和损害，从而严重减少全球或特定器官的血流量和氧气输送。血管内补偿对临床结果的重要贡献不仅得到大量实验证据的支持，而且也得到了我们作为麻醉师、重症医生，以及研究人类缺氧的科学家。
这篇重点综述的目的是描述人类对严重低氧血症的反应，重点不是肺损伤的病理生理学，而是呼吸系统对低氧血症的响应。此外，我们总结了人类心脏呼吸反应的特点和极限以及对严重低氧血症的适应的最新知识，并描述了一些关键参数，这些参数有助于确定自适应补偿何时失败。
新冠肺炎住院患者的低氧血症和肺损伤程度
有关新冠肺炎病理生理学的现有信息表明，虽然该病的主要特征比其他病毒性肺炎更为明显，但病理生理学并不是唯一的。
新冠肺炎阳性患者入院的主要原因是低氧血症。虽然没有肺部疾病病史的年轻患者可能会出现严重的肺炎，需要有创性通气，但老年患者发生严重低氧血症的风险特别高，不同队列中的死亡率报告为40-80%。既往共病，包括心血管疾病、糖尿病和慢性肺病，以及男性和肥胖，也会增加患严重疾病和预后不良的风险。
低氧血症是入住重症监护室、机械通气和死亡的主要预测因素。动脉血气和氧饱和度（脉搏血氧饱和度）数据通常显示出现时严重低氧血症，肺泡动脉血氧饱和度梯度宽，Pao2/Fio2比值低。通过增加使用无创氧治疗（包括高流量鼻氧）、俯卧位、有创通气，以及在某些情况下使用体外膜氧，已经解决了对氧气需求的增加。在现有的报告或研究者在旧金山加州大学的经验中，高碳水化合物呼吸衰竭并不是一个突出的特征。
与其他病毒性肺炎、细菌性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）一样，肺内分流和通气/灌注不匹配是导致新冠肺炎低氧血症的主要气体交换异常。然而，新冠肺炎的某些特征可能比其他病毒性肺肺炎更明显，包括严重的内皮损伤和微/大栓塞形成。肺泡膜扩散的限制可能导致低氧血症，但尽管这在高海拔地区的人类中是可见的，因为低吸气和肺泡Po2在功能性肺单位丧失的患者中（如间质性肺病或肺气肿），和在一些心脏输出量极高的精英运动员中，它对ARDS中的低氧血症没有显著影响。分流生理学的独特之处在于，增加通气减少的二氧化碳多于增加氧合。
虽然肺内分流是新冠肺炎主要表现的气体交换异常，但随着ARDS的进展，死腔可能会显著恶化。补充氧气不能解决的低氧血症清楚地表明，气体交换障碍已超过通气/灌注比（V·/Q·）不匹配，并包括大量肺内分流。肺泡充盈是ARDS的一个主要特征，与肺部X线照片和气体交换受损相关。值得注意的是，ARDS的病理生理学不同于高原肺水肿，因为新冠肺炎涉及炎症介导的肺泡液泄漏，而高原肺水肿与经毛细血管压力升高有关。
新冠肺炎导致ARDS影响大部分肺实质的机制可能包括先天性免疫反应降低和炎症细胞因子反应过度（“细胞因子风暴”）。虽然对这种免疫紊乱模式的新颖性存在争议，但对肺气体交换的影响似乎并不独特。已知的病毒性肺炎和ARDS的生理学包括特征明确的紊乱，这些紊乱会导致肺内分流、通气灌注不匹配、死腔通气增加和依从性降低，最大Fio2与其他肺炎患者一样，一些患者保持接近正常的肺顺应性，而另一些患者随着疾病的进展而降低顺应性，代表了多种病理学。最近对ARDS中有创通气的适当管理进行了审查，没有强有力的数据支持修改现有的针对新冠肺炎的ARDS治疗方案。
低氧血症和呼吸困难：人类的可变性
低氧血症可能以高度多变的方式出现，一些患者呼吸困难伴憋气和惊慌，而另一些患者则平静，尽管氧饱和度在70%或以下。产生肺内分流的过程不一定会降低肺顺应性或产生呼吸困难。对于许多低氧血症患者，氧饱和度低于70%可以耐受一段时间，只有中度和短暂的精神状态或其他体征和症状改变。呼吸困难可能仅在用力时发生，尽管运动耐受性降低是急性疾病的非特异性症状。肺顺应性降低会导致呼吸困难，但如前所述，早期新冠肺炎肺炎可能表现为分流和肺顺应性正常。根据作者的经验，健康人严重的实验性低氧至氧饱和度低至50%，一些人的缺氧主观症状可能不明显，没有出现不适和轻微的高血压。鉴于个体对低氧血症反应的这种可变性，一些新冠肺炎患者被描述为无症状的“无症状”或“无不适低氧”并不奇怪。Tobin等人最近回顾了导致新冠肺炎患者呼吸困难减轻的一些因素。
新冠肺炎患者可能不会出现明显呼吸困难的关键原因之一是，主要的气体交换异常涉及分流。与吸氧相比，肺内分流和V/Q失配对二氧化碳排泄的影响最小。因此，即使轻度过度换气也能显著减少动脉二氧化碳，并降低颈动脉和中枢化学受体介导的呼吸驱动。与低氧血症相比，肺病患者的二氧化碳潴留与呼吸困难的关系更为密切。在可增加呼吸和降低二氧化碳动脉分压的患者中，呼吸困难将受到限制。这与大多数人在高空攀登时所经历的情况类似：动脉低氧血症存在，但主观呼吸困难受到呼吸频率的细微增加的限制，这种增加通常不被注意，有助于肺部“排出”足够的动脉二氧化碳，以减轻呼吸困难的感觉。
缺氧的呼吸反应通过缺氧通气反应进行实验定量，这一反应主要由颈动脉化学受体介导。人类的低氧通气反应是高度可变的：有些人在缺氧时会大大增加呼吸频率和潮气量，而另一些人则几乎没有反应。老年人对缺氧和高碳酸血症（高碳酸通气反应）的呼吸反应也显著降低。多项研究发现，年轻（22至30岁）和老年（64至73岁）受试者的低氧和高碳酸通气反应降低了40%至50%。低氧通气反应因种族而异，并因慢性缺氧而减弱，如慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暂停，以及肥胖，使这些患者在临床表现时面临更高风险的低氧血症。
深度低氧血症导致的氧摄取减少
长期低氧血症期间低氧通气反应迟钝是另一个可能加剧现有低氧血症的因素。缺氧通气下降由脑干和大脑皮层介导，尽管存在严重的低氧血症，但仍会导致分钟通气量下降。缺氧通气下降出现在约15分钟内持续低氧血症，任何因新冠肺炎出现低氧血症的患者都可能出现。此外，通过降低化学受体对低氧血症的敏感性，低氧通气下降会减少呼吸困难。尽管在健康适应低氧的过程中，如在上升到高海拔时，低氧通气下降得到了克服，但这种适应在慢性高原病中失败，并导致低氧血症、红细胞增多症恶化，严重时还会导致充血性心力衰竭。
深度低氧血症会产生不规则或周期性呼吸，导致睡眠和清醒状态下氧合的每一分钟波动，这些波动需要持续的脉搏血氧饱和度来捕捉变化并辨别饱和度值的总体轨迹：在数字显示器上只注意单个值可能会导致过度或低估低氧血症的程度。临床医生应该意识到，新冠肺炎引起的严重低氧血症可能代表了持续变化的氧饱和度的暂时低点。
低氧血症可通过升高肺动脉压力、增加卵圆孔未闭或其他静脉通道的血流量来增加左向右分流的严重程度。在急性低氧血症期间，约15%的正常受试者在呼吸低氧空气混合物至饱和度为70%至80%时观察到通过卵圆孔未闭的分流。在高空运动时也可以看到。这种增加的心内分流可能使低氧血症恶化，与明显的肺损伤不成比例。此外，由于分流和减少的混合静脉Po2将气体交换转移到氧血红蛋白解离曲线的陡峭部分，通气、吸入氧气和分流分数的小变化会导致动脉氧饱和度的大变化。
严重缺氧时的心血管反应和局限性
当通过心血管反应进行补偿时，低氧血症耐受性良好。心血管适应是一系列反应的关键组成部分，这些反应使人类能够适应高海拔缺氧，忍受长时间的屏气潜水，在严重急性贫血（血红蛋白低于5 克/100 ml）并承受其他生理压力。虽然对缺氧的生化适应也很重要，尤其是对长期适应而言，心血管适应既是与近期临床结果最密切相关的组成部分，也是临床医生最容易评估的组成部分。
严重低氧血症中组织损伤的最可能的原因是心血管补偿的失败，而不是缺氧本身。一项涉及猫的研究说明了循环在预测严重低氧血症期间组织损伤中的关键重要性：当动物实验性暴露于严重缺氧（Fio2=3.4%；Pao2=17 mmHg），血压充足（平均动脉血压大于65 mmHg）。相比之下，13只猫中有12只暴露于相同程度的低氧血症，但平均动脉压仅在4分钟内降至45 mmHg以下进展为一种脑损伤模式，与心肺骤停后仍处于植物人状态的人类非常相似。同样，缺氧性灵长类动物的脑损伤仅在缺氧导致低心排血量时发生。
在补偿良好的严重低氧血症中，心血管补偿是维持认知功能的基础。缺氧时大脑血流增加，维持大脑氧合与全身性低氧血症不成比例，大多数认知领域几乎不受低氧影响。其他研究报告了完整的执行和运动功能以及轻度的记忆缺陷。
护理新冠肺炎患者的临床医生必须了解，正如呼吸系统适应一样，心血管代偿反应是可变的，也是有限的。
对急性低氧血症的正常代偿性心血管适应包括主要由心动过速介导的心输出量增加，仅血压适度升高。与低氧血症的呼吸反应一样，健康个体对低氧的心率和血压反应差异很大。低氧血症的心率反应与通气反应相似。因此，没有出现呼吸短促的个体也可能出现明显的心动过速。
低氧血症的心血管补偿也随年龄和并存疾病而变化。作者预计大多数患有严重低氧血症的年轻患者的心输出量正常或升高，这是耐受低氧血症的最重要因素之一。众所周知，衰老会降低交感神经系统/心血管对缺氧应激的反应，从而导致老年人对缺氧的耐受性降低。据报道，新冠肺炎的死亡率最高的是那些可能缺乏足够心血管代偿能力的老年患者。同时患有心血管或肺部疾病的个体可能因全身缺氧而限制交感神经系统激活的范围或耐受性，导致心率升高，并增加肺和全身血管阻力。
氧饱和度和心血管补偿的恶化可能在低氧血症患者中迅速发生，特别是在具有严重分流生理学的患者中。重要的是要认识到，氧合的恶化通常是由多种因素共同造成的。这些因素包括分流增加、心输出量减少、通气减少以及氧血红蛋白解离曲线陡峭部分的气体交换。低心排血量也会恶化肺气体交换，因为酸中毒导致混合静脉Po2,氧合血红蛋白解离曲线右移，以及缺氧/高碳酸血症性肺血管收缩的有效性降低。在存在固定肺内分流的情况下，由于氧血红蛋白解离曲线的形状，较低的混合静脉Po2将对动脉饱和度产生较大影响。由于肺泡气体交换处于氧血红蛋白解离曲线的陡峭部分，心输出量或肺泡Po2的微小变化通过混合静脉Po2的降低导致氧饱和度的大变化。总之，这些影响解释了所有严重肺炎患者可能出现的氧合变化的不可预测的急剧变化。
预测严重缺氧时心血管补偿的极限
单个患者的氧气输送减少耐受的精确极限很难预测，但关键阈值是氧气输送减少到低于正常值的25%。从补偿到补偿不足的心血管适应过渡到低氧血症的临床评估包括：（1）恶化的酸血症或血浆乳酸盐；（2） 混合静脉Po2降低或组织血氧饱和度降低（近红外光谱）；（3） 尽管有足够的液体复苏，但对血管活性药物的需求增加，以支持血压；（4） 血压对体位变化的反应性增加，例如不耐受俯卧或平视姿势；（5） 心动过缓、心律失常、与缺血有关的心电图变化以及心率变异性增加；和（6）肌钙蛋白水平升高或心肌收缩力降低的超声证据。这些评估反映了对低氧血症的心血管代偿/组织供氧的关注，而不是低氧血症或高碳血症本身的程度。低氧性呼吸衰竭的严重病例，包括新冠肺炎，描述了心动过缓和心输出量/心肌功能下降，鉴于COVID-19患者急性心肌病的报告，临床医生必须敏锐地意识到上述变化也可能反映心肌损伤的发展或进展；类似地射血分数低的患者增加心输出量，以补偿任何程度的低氧血症的能力可能显著降低。
结论
新冠肺炎将大量严重低氧患者送往医疗机构，并突显出一种已知的“无症状缺氧”现象。人类对低氧血症的呼吸反应的变异性，以及冠状病毒肺炎早期分流生理学的优势，可能解释了一些低氧新冠肺炎患者缺乏呼吸困难的原因。低氧血症的心血管补偿对于保存组织氧输送至关重要。与低氧血症本身的程度相比，心血管代偿对低氧血症的限制更有可能决定新冠肺炎的临床结局。
参考文献
[1] Bickler Philip E., Feiner, John R, Lipnick Michael S, et al. “Silent” Presentation of Hypoxemia and Cardiorespiratory Compensation in COVID-19. Anesthesiology, 2021 Feb 1;134(2):262-269.