这是结核病治疗上的第一座里程碑。

这个方法得到了大力推广和借鉴，位于瑞士东部的小镇达沃斯就是一个著名的结核病患者疗养胜地。但是，依靠疗养院治疗结核病，本质上靠的还是病人自身的免疫力，再通过晒太阳来杀菌。同时，这样的治疗成本太高，不是普通人负担得起的。

在疗养院外面，还有数量庞大的结核病患者亟待治疗。

1930年的美国配置了超过600家疗养院， 84000个床位。即便如此，面对全美将近300万名结核病患者，也显得杯水车薪。能得到治疗的病人甚至不到5%。

英国医生爱德华·琴纳（Edward Jenner）天花疫苗的发明，给全世界科学家打开了一个思路：用低毒性的病原体感染人体，激发人体免疫系统，从而让人体对该病原体产生抗体。但是，天然获得的疫苗毒性一般比较大，很有可能导致本来为了免疫而接种，结果却变成了惹病上身的现象。

19世纪80年代，科学家巴斯德首先发明用减弱了毒力的细菌来预防疾病的方法。受此启发，德国科学家贝林研制出一种毒性小的人体杆菌，去治疗牲畜的结核病。这种大开脑洞的做法，让法国医生卡尔梅特（A. Calmette）和兽医介朗（ C. Guerin）意识到：既然可以用毒性小的杆菌治疗牲畜结核病，为什么不能将其用来治疗人的结核病呢？

【注：除人以外，结核病可侵害多种动物，已发现约有50种哺乳动物和25种禽类可感染该病。在家畜中，牛最易感，特别是奶牛。】

为了观察结核菌毒性改变的情况， 1907年，卡尔梅特和介朗开始培养一株从结核病牛乳汁内分离出来的致病力甚强的结核菌，进行减毒培育。两位科学家前后花了14年，终于在1921 年研制成功。他们把制成的减毒活结核菌首次接种于婴儿身上。到1952年，共有1317名儿童接种疫苗，仅有6人死亡。人们为纪念这两位发明人，从他们的名字中各取一个字来命名这种新的救星。这就是大名鼎鼎的“卡介苗”。到1963年， 1.5亿人接种了卡介苗，只有4人死亡。

经过数十年的临床应用和流行病学观察，卡介苗于20世纪30年代开始在全球各地逐渐被推广应用。至今，接种卡介苗仍是预防结核病的主要手段，这被称为全球控制结核病发展史上的第二座里程碑。

4 向人类发起新一轮挑战

人类在抗击结核病史上的第三座里程碑，就是链霉素的发现。

1947年，美国微生物学家赛尔曼· A. 瓦克斯曼（Selman A. Waksman）引入链霉素治疗结核病。随后，美国政府打响了“抗击结核病之战”。1946年、1950年和1951年，对氨基水杨酸、乙胺丁醇和异烟肼相继面世。结核病患者的数量开始迅速下降。结核病的成功治疗，也成为现代科学最好的广告。

到20世纪60年代，强大的抗结核病药物的出现，让人们一度相信人类可以凭借这些药物消灭结核病。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类与肺结核抗争史上里程碑式的胜利。以美国为例，1953—1984年，结核病病例以每年74%的速度下降。美国在20世纪80年代初甚至认为，到20世纪末，人类可以像消灭天花一样消灭结核病。因此，与结核病相关的公共卫生项目被终止，与该病药物和疫苗研制相关的生物医学研究，也不再获得高额资助。世界卫生组织也曾提出目标：希望到2000年，结核病不再成为威胁人类健康的主要病种。

然而近年来，结核病却大有卷土重来之势。

第一，肺结核找到了好帮手——艾滋病。艾滋病人感染肺结核的概率是正常人的30倍。随着艾滋病患者的增多，肺结核患者也与日俱增。

第二，肺结核在和人类的药物搏斗多年后，也产生了抗药性，这增加了肺结核防治的难度。结核报告病例数，在美国开始出现稳定而戏剧性的增长，结核病再次蔓延全球。更令人担忧的是，研究发现：一些新的结核分枝杆菌菌株，对一些主流治疗药物产生了耐药性。

目前对抗结核病最有效的两种药物是异烟肼和利福平艾滋病治愈，现在却出现同时对这两种药物具有耐药性的结核，它被称为耐多药结核。这意味着疗程将从原先的6个月延长到18—24个月，治愈率也从近100%下降到了60%或更低。

虽然细菌比病毒好对付得多，不过具体到结核病上，情况却有所变化。首先从结构上，结核分枝杆菌是一种细长的、略带弯曲的杆菌，专性需氧。细菌的细胞壁脂质含量较高，高到能影响营养物质的吸收，导致其生长速度非常缓慢。

因此，结核分枝杆菌感染的病程通常比较长。另外，它厚而臃肿的细胞壁脂质也像是结核的“铠甲”，可以限制水分的流失，让其获得极强的“抗旱”能力。由于脂质的疏水性，一般的消毒剂难以渗入。

在诊断治疗上，结核病的诊断常常存在困难，导致诊断的延后；而在特异性抗结核药物的治疗过程中，病人也可能出现各种不良反应，导致治疗的间断和失败。此外，结核分枝杆菌还能不断进化，对现有的常用抗结核药物产生耐药性而使药物失去作用。耐多药结核分枝杆菌绝对是结核菌家族里的一方恶霸，极大地增加了治疗的难度。

据报道，世界卫生组织2008年2月发表的报告称，全世界每年仍有170万人死于肺结核。报告中提到，耐药性肺结核已成为全球难治的传染病。

可见，结核病向人类发起了新一轮的挑战。我们需要更有效的治疗耐多药结核的药物和方案，也需要更有效的结核疫苗，还需要强有力的公共卫生政策，从预防、诊断、治疗等多方面投入努力。

5 如何取胜？

可以说，公众对结核病形成正确认知是有效防控的前提。北京市朝阳区疾病预防控制中心副主任魏云芳曾表示，只靠“国家队”的防治是远远不够的，需要形成全社会参与防治的氛围。“结核病可防可治”“需要规范治疗管理”“耐药结核病的顽固性及其风险”等知识需要被进一步普及。

在治疗方面，结核病领域已经有将近100年没有新的疫苗出现、将近50年没有新药问世。考虑到性价比很低的研发收益，不少欧美药物公司对结核病新药的研发提不起兴趣。

令人欣慰的是，仍有机构和研究者在坚持相关药物的研发，并取得了突破性进展。目前已经有两类新型抗结核药物贝达喹啉及德拉马尼分别在2016年和2018年在我国批准上市。2022年10月，我国第一个抗结核新药舒达吡啶也已进入临床III期阶段。

同时，全球正在加速研发新型结核疫苗。据世界卫生组织统计，截至2019年，全球一共有14种在研新型结核疫苗艾滋病治愈，按照技术工艺主要可分为基因工程疫苗、亚单位疫苗、活疫苗等。

新的诊断标准对于结核病的防控同样重要。目前主流的结核病诊断方法主要有两种，即痰的细菌学检测和影像检测法。有专家表示，现有的检测方法存在诊断时间长、检出率低的局限，而新的诊断标准推荐了新诊断技术应用，将分子生物学诊断也作为病原学诊断的依据。北京市结核病研究所副所长张宗德认为，“这会极大地提高结核病早期诊断的阳性率、缩短诊断所需时间，减少社会传播，对结核病防控具有重大意义。”

尽管这场人类与结核病的缠斗仍未结束，以上多领域的进展，让我们离消灭结核病的目标又近了一步。坚持创新与合作、不断探索，是人类攻克痼疾的关键，这需要全世界共同努力。

*结核知识卡片

参考文献：

“白色瘟疫”已走到十字路口|北京科协.2022.03.24

结核病万年阻击战，我们如何取胜？|全球健康药物研发中心.2022.03.24

有关肺结核的五问五答|上海市公共卫生临床中心.2023.03.21

（综合 | 王乙雯 瞭望智库 本文由瞭望智库摘编自《张文宏说传染：补上这堂健康常识课》，中信出版集团2020年8月出版，作者张文宏。原文有删减，部分综合内容来源见文末参考资料。）