一、青霉素首选
青霉素G是各期梅毒的首选治疗方案，迄今为止青霉素仍然是治疗梅毒最好的药物，尚未发现有对青霉素耐药的梅毒螺旋体株。全世界40年的临床实践证明青霉素G可有效地治愈早期梅毒。但水剂青霉素吸收快、半衰期短，不能在血液中持续有效的抑菌浓度，因此应该使用长效青霉素，如普鲁卡因青霉素、苄星青霉素。
非青霉素药物治疗方案报道较少，抗生素对抗螺旋体的作用能力顺序可能是①青霉素；②四环素；③红霉素；④土霉素及金霉素；⑤氯霉素及链霉素。头孢三嗪有较强的抗螺旋体作用，一次注射可持续24小时杀菌水平，但至少要在患者的血液中保持8-10天的杀灭螺旋体药物水平，因此单剂量头孢三嗪不能有效的治愈梅毒。阿齐霉素是最近试用的新药，遇有青霉素过敏时可选用。有报告阿齐霉素0.5g，口服，每天1次，连续10天有效。其临床疗效对孕妇的安全性均待进一步观察。
必须强调非青霉素药物对梅毒的近期和远期疗效，包括血清学的复发率和三期梅毒的发生率尚无确切的评价。国外有用非青霉素药物治疗早期梅毒后发生神经梅毒的报道。
二、早期梅毒
按推荐治疗方案治疗后，梅毒患者的血清学试验高滴度可缓慢下降，早期梅毒治疗后，一般可在6-12个月内血清非螺旋体抗原试验阴转，但如用螺旋体抗原进行血清试验，有相当部分患者持续阳性。应于治疗后3个月及6个月进行临床和血清学检查。当梅毒患者的症状和体征持续或复发，或当非螺旋体试验滴度出现4倍以上的增高时(相当于2个稀释度的增高，如从1:4升至1:16，或从1:8升至1:32)，应考虑治疗失败或再感染，对此患者进行再治疗。早期梅毒患者接受治疗3个月后，若非螺旋体试验滴度未出现4倍(相当于2个稀释度的下降，如未能从1:16降至1:4，或从1:32降至1:8)以上的下降，则该患者可能属治疗失败，应进行临床和血清学随访，HIV检测，或脑脊液检查，或给予再次治疗。
三、晚期梅毒
此处专指树胶肿及心血管梅毒，不包括神经梅毒。晚期梅毒应以青霉素治疗为主，其他药物疗效很差。抗梅毒治疗对已产生的组织损伤、破坏不能恢复并产生瘢痕者，血清阴转困难，反应素持续阳性，但临床症状可以消失。晚期主动脉关闭不全症状很难改变。驱梅治疗后仅有20%~30%血清阴转心血管梅毒的治疗，不用苄星青霉素，对梅毒性主动脉瓣关闭不全或伴有心力衰竭或心绞痛者，必须先予以控制，然后用青霉素治疗，从小量开始，避免发生吉海反应。
四、妊娠梅毒
应对所有妊娠妇女进行梅毒血清学筛查。妊娠梅毒在妊娠后期接受青霉毒治疗时，若突然发生吉海反应，则有早产或胎儿宫内窒息的危险。青霉素治疗的并发症中死产非常罕见，但即使死产有可能发生，也不应延误治疗，这是因为青霉素治疗可以防止胎儿进一步受损。尚未发现能代替青霉素治疗妊娠梅毒患者的抗生素，必要时，在经过脱敏后，仍应接受青霉素治疗。妊娠期间忌用强力霉素和四环素，可选用红霉素，但是红霉素不能可靠地治愈胎儿梅毒。
对未经充分治疗或不是用青霉素治疗的梅毒孕妇，尤其要对婴儿进行临床及血清学随访，进行治疗。
五、神经梅毒
用推荐的方案治疗，90%的神经梅毒病人可获得满意的临床效果，但如单用标准剂量的苄星青毒素或每天用少于240万单位的普鲁卡因青霉素，皆达不到杀灭脑脊液中梅毒螺旋体的水平。
神经梅毒的活动性与CSF白细胞增多的程度关系最密切。因此CSF细胞计数的改变是判断疗效最灵敏的指标，而脑脊液蛋白浓度改变的意义稍小一些。无症状或有症状的神经梅毒应在治疗后的3年内每隔3~6个月做一次CSF检查。直至细胞数恢复正常。95%的治疗有效患者在3~12个月CSF细胞数降至每毫升10个或10个以下。CSF蛋白浓度的降低更为缓慢，而CSF.VDRL效价则在数年内缓慢下降。但如果到6个月时，脑脊液中增加的细胞数仍本降低，或到2年时脑育液仍未完全恢复正常。则应对患者进行再次治疗
六、先天梅毒
持别是新生儿用青霉索驱梅以后，几乎有近100%的临床治愈，生后6个月以内的新生儿梅毒血清试验可阴转，出生6个月以后采用青霉素驱梅治疗，其梅毒血清试验阴转率明显减低，在治疗过程中，患儿漏过一天以上的治疗，则应重新开始整个疗程。婴儿应在治疗后第1个月和2个月、3个月、6个月及12个月分别随访，若惠儿血清中抗体仅是由母体血液被动转移所致，则到3个月时，患儿血清中的非螺旋体滴度位有所下降，而到6个月时，患儿血清中的抗体滴度应为阴性(被动转移的血清非螺旋体抗体滴度亦可持续存在长达1年)，但若抗体滴度保持不变或增加，则应对患儿进行包括脑脊减在内的检查，并进行创底治疗
对脑脊液内细胞增多的患儿，应每隔6个月检查一次，直到细胞数正常。若2年后细胞数仍未正常，或连续检查并非呈下降趋势。则应寻患儿再次治疗。治疗6个月后，亦应检查脑脊液中的 VDRL 试验，若仍为阳性，则应再次治疗。
七、潜伏梅毒
如脑脊液检查发现异常，并且高度提示中枢神经系统梅毒，则应按神经梅毒治疗。
潜伏梅毒的随访，应分别在治疗后的半年和一年，复查血清非螺旋体的定量试验。如果 其滴度增加4倍:或在1-2年内,最初较高的抗体滴度(≥1:32)未能降低4倍以上，或出现梅毒的症状和体征，则应对患者进行神经梅毒的检查，并再次给予适当的治疗。
八、治疗矛盾(therapeutic paradox)
晚期梅毒治疗可使肉芽肿破坏吸收，代之以结缔组织，形成瘢痕，如发生在重要器官中则影响其功能，因此，经治疗的患者自觉症状可能反而加重，出现功能障碍。
九、吉海反应(Jarisch-Herxheimer reaction)
见于50%的一期梅毒，90%的二期梅毒以及25%的早期潜伏梅毒。因此，吉海反应较常见于早期梅毒的治疗中，其他如神经梅毒、心血管梅毒及妊娠梅毒亦可发生。表现有发热(平均体温升高1.5℃)、头痛、寒战、肌痛、心搏过速、嗜中性白细胞增加、血管扩张伴有轻度低血压。皮损加重，偶尔亚临床的或早期的皮损可在反应期首次明显出现。骨膜炎疼痛加重，但心血管梅毒患者可发生心绞痛、主动脉破裂，神经梅毒显著恶化。吉海反应只出现于第一次注射强有力的驱梅药物时，在治疗后2小时发生，7 小时体温达高峰，于12~14 小时内退热。而神经梅毒发生反应较迟，在12~14小时才达到顶点。如此由小剂量开始逐渐增加到正常量或用碘-铋作准备治疗4~6周，就能避免发生吉海反应。为此世界卫生组织(WHO)主张治疗口服强的松5mg，每天4次，连续4天。心血管梅毒，用青霉素G治疗，应先从小剂量开始(见治疗方案)。
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